Fils d'un instituteur, Henri Jean Justin Mondor naît à Saint-Cernin (Cantal) le 20 mai 1885, d'Armand Mondor et de Jeanne Vidal son épouse.

Après le certificat d'études et le lycée à Aurillac, Henri Mondor s'inscrit en faculté de médecine à Paris en 1903. Il est reçu docteur en médecine en 1913, chirurgien des hôpitaux de Paris en 1920 et agrégé de la faculté de médecine en 1923. De 1927 à 1955, Henri Mondor occupe divers postes dans plusieurs hôpitaux de la capitale ou proche de Paris : à Beaujon, Necker, Broussais, Bichat, l'Hôtel-Dieu et à la Salpêtrière. Médecin et chirurgien réputé, Henri Mondor est élu à l'Académie de chirurgie en 1926, puis à la chaire de pathologie chirurgicale en 1938, enfin à l'Académie de médecine en 1945. A titre médical, il publie plusieurs ouvrages relatifs à la chirurgie abdominale, dont certains réédités jusqu'à une période récente, ainsi que des monographies sur l'histoire de la médecine à travers la vie de médecins célèbres.

Parallèlement à sa carrière médicale, il se consacre aussi à des œuvres littéraires : en 1937, il publie Lettres et images pour Georges Duhamel, puis, en 1941-1942, deux volumes relatifs à la vie de Stéphane Mallarmé. Henri Mondor entre à l'Académie française en 1946 au fauteuil de Paul Valéry. Suite à une hémiplégie en 1958, il cesse toute activité pour se consacrer en priorité à sa rééducation physique. Il est également élu à l 'Académie des sciences en 1961.

Henri Mondor décède à Neuilly-sur-Seine le 6 avril 1962 à soixante-seize ans et est inhumé à Aurillac près de ses parents.

Après sa disparition, deux hôpitaux ont pris le nom « Henri Mondor », le premier à Créteil (Val-de-Marne), inauguré en 1969, et celui d'Aurillac (Cantal) où existe un musée Henri Mondor, conservant sa statue de cire revêtue de son habit d'académicien.