Fils de Jean Védrine (1914-2010), ami et proche collaborateur de François Mitterrand depuis la Seconde Guerre mondiale, Hubert Védrine naît le 31 juillet 1947 à Saint-Sylvain-Bellegarde (Creuse). Diplômé de l'École des Sciences politiques de Paris et licencié d'histoire, il rentre à l'ÉNA en 1971. À la sortie de cette école en 1974, il est nommé administrateur civil de 2e classe et affecté au secrétariat d’État à la Culture. Jusqu'en 1978, il est chargé de mission et chef du bureau des Villes protégées à la sous-direction des Sites et des Espaces protégés, au sein de la direction de l’Architecture. Il effectue ensuite un passage de courte durée au ministère de l'Environnement et du Cadre de vie, comme chef de la division de la Protection et de la Mise en valeur des ensemble architecturaux (direction de l'Architecture) en 1978-1979, avant d'être détaché au ministère des Affaires étrangères en qualité de conseiller des Affaires étrangères de 2e classe. Il y occupe successivement les fonctions de coordinateur pour le Proche et le Moyen-Orient à la direction générale des Relations culturelles, scientifiques et techniques (octobre 1979) et de chef de la section Coopération technique à la mission d’Orientation et de Coordination et au service Sciences, techniques et développement (1980). Parallèlement, Hubert Védrine est suppléant de Daniel Benoist, député de la Nièvre de mars 1978 à mai 1981 et conseiller municipal de Saint-Léger-des-Vignes (Nièvre) à partir de 1977.

Un mois après son arrivée à l'Élysée, François Mitterrand le nomme conseiller technique pour les Relations extérieures au secrétariat général de la présidence de la République. Il reste à ce poste jusqu'au 29 janvier 1986, date à laquelle il est nommé au tour extérieur maître des requêtes au Conseil d’État. En février 1988, François Mitterrand le rappelle auprès de lui comme conseiller diplomatique. Jusqu'au mois de mai de la même année, il y est spécifiquement chargé des questions stratégiques et du désarmement. Il cumule ensuite les fonctions de conseiller dans ces deux domaines et la charge de porte-parole de la présidence de la République, laissée vacante par le départ de Michèle Gendreau-Massaloux. Trois ans plus tard, le 17 mai 1991, Hubert Védrine succède à Jean-Louis Bianco comme secrétaire général de la présidence de la République, poste qu'il occupe jusqu'au départ du pouvoir de François Mitterrand en 1995.

Dans les faits, comme en témoigne le chrono de ses notes, Hubert Védrine arrive à la présidence de la République quelques semaines avant sa nomination comme conseiller diplomatique (sa première note remontant au 1er juin 1981) et reste en poste à l’Élysée entre 1986 et 1988 sans y exercer de fonctions officielles.

Il réintègre le Conseil d’État en 1995 puis rejoint le cabinet d’avocats Jeantet et associés en 1996. À la suite de la victoire de la Gauche plurielle aux élections législatives de 1997, Lionel Jospin est nommé Premier ministre par le président de la République Jacques Chirac. Appelé au gouvernement, Hubert Védrine devient ministre des Affaires étrangères, poste qu'il occupe jusqu'à la fin de la Cohabitation en mai 2002.

Après son départ du Quai d'Orsay, Hubert Védrine fonde en 2003 une société de conseil en stratégie géopolitique « Hubert Védrine Conseil ». Depuis 2004, il est administrateur du groupe LVMH. En 2007, il se voit confier par le président de la République Nicolas Sarkozy la rédaction d'un rapport sur la France et la mondialisation. En 2012, c'est à François Hollande qu'il remet cette fois-ci un rapport sur les conséquences du retour de la France dans l'OTAN.

Hubert Védrine est l'auteur d'un grand nombre d'ouvrages parmi lesquels "Les mondes de François Mitterrand" (paru en 1996), dans lequel il analyse la politique étrangère du président de la République qu'il a servi pendant près de 14 ans.

Depuis 2003, Hubert Védrine est président de l'Institut François Mitterrand, qui conserve les archives privées de François Mitterrand, ainsi qu'un fonds documentaire couvrant l'ensemble de sa carrière politique.

Hubert Védrine est l'époux de Michèle Froment-Védrine, médecin et conseiller-maître à la Cour des Comptes.