L'administration de l'Assistance publique décide au début des années 1980 la création d'un nouvel établissement hospitalier à vocation pédiatrique dans le nord de Paris. Son implantation s'opère sur un domaine situé porte du Pré-Saint-Gervais dans le 19e arrondissement. Le projet résulte d'une constatation par l'administration d'un déséquilibre géographique : la rive gauche dispose des fortes capacités de l'hôpital Necker-Enfants malades, tandis que la rive droite ne dispose que des hôpitaux Bretonneau et Hérold, devenus trop vétustes pour être modernisés. La création d'une nouvelle structure au nord de la capitale permet ainsi d'envisager une meilleure répartition et un regroupement des activités des hôpitaux pour enfants.

Les travaux dirigés par l'architecte Pierre Riboulet commencent en novembre 1984 et s'achèvent au début de l'année 1988. L'inauguration de l'hôpital Robert-Debré, ainsi nommé en souvenir du pédiatre Robert Debré (1882-1978), a lieu le 21 mars 1988. Il compte à son ouverture 503 lits parmi lesquels figurent des lits transférés des services des hôpitaux d'enfants Bretonneau et Hérold désaffectés. En 1998, ses capacités se chiffrent à 438 lits et en 2020, à 381 lits et 77 places en hôpital de jour.

Reconnu dans le domaine des maladies rares par la labellisation de 38 centres de référence, il est également en pointe dans le développement de l'ambulatoire et des organisations innovantes : hôpitaux de jour mutualisés, récupération rapide après chirurgie, plateaux d'hospitalisation pluridisciplinaires.