Troisième et dernier fils du duc et de la duchesse de Chartres, Jean Pierre Clément Marie d’Orléans est né le 4 septembre 1874 dans le 8e arrondissement de Paris. Il a comme précepteur Raoul Lebelle qui supervise son apprentissage.

En raison de la loi d’exil votée en 1886, il ne peut faire son service militaire en France et apprend le métier des armes au Danemark, pays de son beau-frère, le prince Valdemar. La position de cadet de Jean d’Orléans semble cependant rassurer la République. Il peut donc continuer à résider en France après cette décision et ce jusqu’en 1924, où il devient l’héritier présomptif de la couronne, les prétendants en meilleure position que lui ayant disparu les uns après les autres. Il s’installe dans son domaine de Nouvion-en-Thiérache, légué par son grand-oncle, le prince d’Aumale.

Le 30 octobre 1899, il épouse, en Angleterre, sa cousine germaine Isabelle d’Orléans (1878-1961), fille du comte de Paris, prétendant au trône sous le nom de « Philippe VII ». A cette occasion, ils reçoivent le titre de duc et duchesse de Guise. Ils ont quatre enfants : Isabelle (1900-1983), comtesse d’Harcourt puis princesse Murat, Françoise (1902-1953), princesse de Grèce, Anne (1906-1986), duchesse d’Aoste, et Henri (1908-1999), comte de Paris et prétendant au trône.

Le duc de Guise s’adonne à l’écriture de quelques ouvrages d’histoire et d’histoire militaire. Il écrit aussi une biographie du duc d’Aumale. Le couple décide de partir pour le Maroc, pour participer à l’expansion de la France en Afrique. Il s’installe au domaine de Larache, en 1910, où ils montent une exploitation agricole moderne, mais le Maroc passe quelques années après sous protectorat espagnol. A la déclaration de guerre de 1914, le duc de Guise souhaite s’engager dans les armées alliées. Sa requête n’ayant rencontré aucun succès, il met son château de Nouvion-en-Thiérache à la disposition de la Croix-Rouge pour en faire un hôpital. Il devient convoyeur pour la Société des blessés militaires dans les cantines de gare de Folligny et Maintenon. C’est en remerciement de cet engagement que le président de la République Raymond Poincaré lui remet la Croix de guerre le 27 juillet 1919. En 1915, il est envoyé en ambassade par le gouvernement français auprès de son oncle, le roi de Bulgarie, pour l’amener à rejoindre les rangs des Alliés. Cette mission échoue et la Bulgarie entre en guerre au sein de la Triplice.

Le décès sans postérité des fils du comte de Paris fait du duc de Guise le nouveau prétendant orléaniste au trône de France en 1926. Le duc et son épouse quittent Larache pour le manoir d’Anjou, en Belgique et ils envoient leur fils unique, Henri, à Paris pour y poursuivre ses études. Le duc de Guise, « Jean III », peu intéressé par la question politique a alors à gérer la difficile question de l’appui de l’Action française à la cause orléaniste, alors que ce mouvement vient d’être condamné par l’Église. La rupture entre le prétendant et Charles Maurras intervient en 1937, le comte de Paris, son fils unique, en étant le principal auteur.

Jean d’Orléans, duc de Guise, meurt à Larache, le 25 août 1940, accablé par la défaite française face à l’Allemagne. La duchesse de Guise continue à s’occuper d’œuvres caritatives et à vivre au Maroc, même après l’indépendance du pays, du fait des bonnes relations tissées avec la famille royale marocaine. Elle meurt en 1961.

Tous les deux sont inhumés dans la nécropole royale des Orléans à Dreux.