La route n°5 vient du département de l'Yonne, entre dans la Côte-d'Or par la vallée de l'Armançon, à Rougemont, pour se diriger sir le département du Jura en traversant les principales localités suivantes : Montbard, Vitteaux, Sombernon, Dijon, Genlis et Auxonne.

Cette route, la plus importante du département, ne provient pas dans son ensemble d'une ancienne route des Etats de Bourgogne ; elle comprend au contraire des parties de routes diverses réunies par une portion récente, c'est-à-dire construite depuis la Révolution.

Depuis son origine vers l'Yonne jusqu'à Fain-lès-Montbard, elle emprunte la route n°12 des Etats ; de ce point jusqu'à Vitteaux, elle emprunte l'ancien chemin de grande communication GC 19 de Montbard à Vitteaux et, de Vitteaux à Dijon, une partie de l'ancienne route royale n°70, classés tous deux comme rectification par ne ordonnance royale du 15 février 1845. Cette partie de l'ancienne route royale n°70 était elle même, pour la partie comprise entre Vitteaux et Sombernon, une rectification de la route n°2 des Etats et empruntait entièrement cette dernière de Sombernon à Dijon. Enfin, de Dijon à la sortie du département, elle suit exactement l'itinéraire de la route n°12 des Etats.

Antérieurement à 1845, la route nationale n°5 quittait son itinéraire actuel à Fain-lès-Montbard pour suivre celui du chemin de grande communication n°19 de ce dernier point jusqu'à l'Arbre Rond, celui de la route départementale n°6, de cet endroit jusqu'au hameau de Courceau (commune de Chanceaux) et celui de la route n°71 de Courceau à Dijon.