Les premières mentions archivistiques de Puisserguier remontent à la fin du Xe siècle ("Podio Segario", en 1094) et au milieu du XIe siècle ("Castrum de Podio Serigario", en 1146 dans le Livre noir du Chapitre de Béziers, f° 62, cité par Eugène Thomas dans son Dictionnaire topographique de l'Hérault, paru en 1865). Toutefois, l'implantation humaine à Puisserguier est plus ancienne puisque l'abbé Joseph Giry, dans son ouvrage intitulé "Le Biterrois Narbonnais de la préhistoire à nos jours" (édité en 2000), indique la présence de vestiges d'habitats chalcolithiques, de nombreuses villas romaines et de tombes wisigothiques sur le territoire de la commune.

L'église paroissiale, placée sous le vocable de la Conversion de Saint Paul, fut construite entre le XIe et le XIVe siècle. La paroisse de Puisserguier abrite aussi les églises Saint-Christophe (en limite avec l'évêché de Saint-Pons), Sainte-Agathe de Millau (qui dépend de Saint-Paul de Narbonne) et Notre-Dame de Lussau (du diocèse de Béziers, qui dépend de l'abbaye de Fontcaude, dont les ruines sont de nos jours situées en limite des communes de Cazedarnes et de Cazouls-lès-Béziers).

Au nord de la commune, le domaine de Millau fut le siège d'une commanderie templière qui servait sans doute de halte aux pèlerins du Moyen Âge. Par ailleurs, le château de Malemort, érigé au XIVe siècle, se dresse toujours au centre du village.

Sous l'Ancien Régime, Puisserguier est l'une des 24 villes du diocèse civil de Narbonne à députer par tour aux Etats de la province de Languedoc. La seigneurie de Puisserguier relève directement de la couronne et change plusieurs fois de maîtres, passant notamment entre les mains du connétable de Montmorency ou encore de Guillaume de Bermond du Caylar, maréchal de camp et gouverneur de Béziers, qui en fait l'acquisition en 1591.

La commune, dotée d'un conseil municipal dès 1789, traverse la Révolution française sans difficultés particulières. Elle est d'abord intégrée dans le canton de Cazouls-les-Béziers, puis, à la suppression de ce dernier en l'an XI, elle passe dans celui de Capestang. La vie politique locale reste relativement stable au XIXe siècle et s'organise autour de maires d'abord nommés puis élus. Des chantiers concernant les bâtiments communaux, les écoles, l'adduction d'eau et l'assainissement sont engagés dans le courant du siècle et la modernisation des équipements du village se prolonge tout au long du XXe siècle comme dans toutes les communes de France.